Dr.亀山のトータルビューティー・コラム Column

混合肌における皮膚生理と発生メカニズムとビタミンABC、グルタチオン、カフェイン、トラネキサム酸による治療

このコラムは化粧品の開発者向けに書いた著作を改変したものです。難解な言葉がありますが、ご了承ください。

肌質は普通肌、乾燥肌、脂性肌、そして混合肌の4つに大別される。筆者のクリニックでは9割以上の方がニキビ、赤ら顔、毛穴の開きを主訴として来院されているが、一番多い肌タイプは混合肌である。その成因と筆者がとっている対策について述べる。

主なスキンタイプ

主なスキンタイプは普通肌、乾燥肌、脂性肌、混合肌である。スキンタイプを決定するのは皮膚の水分量と皮脂の量である。角層の表面の水分量は20から30%といわれ、角層の深部に向かうにつれて水分量は60%から70%となり体内の水分量と同じになる。角層の水分は皮膚の柔軟性に寄与する。角層に含まれる水分はケラチン分子の極性部分に固く結合する結合水が10%以下をしめ、天然保湿因子にゆるく結合して存在する自由水が40から50%をしめ、あとはフリーで存在するバルク水に分けられる。入浴などで浸軟した角層ではバルク水を大量に含むようになる。

肌の水分量と皮脂の量によりスキンタイプは上の図のように分けられる。混合肌は油分が多く、水分が少ないという特徴を持っている。油性の光沢をもち、毛穴が開いているが、皮膚の表面は乾燥傾向のためゴワゴワしている。朝保湿を含むスキンケアをしていても夕方になると肌の乾燥を感じ、大きく口を開けると突っ張る感じがする。キメは低下して、たるみ、クマ、毛穴の開き、痤瘡、赤ら顔が目立つという傾向を持っている。混合肌は女性誌やネットではインナードライスキンともいわれる。インナードライスキンという言葉は、撥水作用を持つ皮脂が多いが、皮脂膜の内側に存在する角層の外部から内部において水分量が少ないという混合肌の性質をうまく言い表しているが、タイトジャンクションより内側の水分は普通肌と同様に60から70%保たれていることに留意すべきである。タイトジャンクションを通過して、さらに角層を通過してくるtransepidemal water lossが増加している。混合肌の原因としては、皮膚のバリア機能低下による肌の乾燥によるものが多いと考えられる。後述する精神的ストレスによるものや、月経周期に伴うものがある。

正常肌

皮膚の一番の役割はバリア機能である。バリア機能の主役をなすのはタイトジャンクションと角層であり、水分を保持する機能を発揮する。

タイトジャンクションは表皮の顆粒層直下に存在して、隣り合う 表皮角化細胞同士がクラウディンという結合蛋白が外科の縫合糸のように細胞を密着させ、水分の出入りを抑制している。タイトジャンクションという水分をキープする鎧をまとうことで我々の祖先は海から大地に進出することが可能になったのである。入浴の際に皮膚がふやけるが、これはタイトジャンクションより外側の角層の水分が増加したためであり、低浸透圧のお風呂のお湯はタイトジャンクションを通過して表皮に入りこむことはできないのである。皮脂は角層の表面を覆い、撥水作用を発揮して水分保持機能をアシストする。皮膚に必要な栄養分を含む血液が十分に行き渡り、皮膚の代謝、特に表皮角化細胞がタイトジャンクションを形成した後に、角質細胞と角質細胞間脂質に増殖、分化すれば、皮脂分泌が正常である限り保水機能は十分に発揮される。なおタイトジャンクションと角層には正の相関関係があり、正常な角層バリアの形成にタイトジャンクションバリアが必要であり、タイトジャンクション形成異常は角層バリア形成異常を起こす1)。このことはタイトジャンクション機能が十分であれば、角層のバリア機能もしっかりと発達することを示唆する。その結果、水分はしっかりと保持され、皮脂膜の形成で水分保持を補助する必要もなくなり皮脂分泌は増加せず、毛穴は縮小して油分は適正となる。

脂性肌 

水分は適量か、やや多く、皮脂が増加した状態である。皮脂分泌増加に伴い毛穴の開きがあり、油性光沢が目立つ。メイクは夕方になると崩れる。ニキビや赤ら顔を起こしやすい。

乾燥肌 

油分も水分も低下した状態である。皮脂分泌低下により毛穴は閉じているが、バリア機能低下により水分の蒸発が盛んで、外的刺激に反応しやすくなる。肌は乾燥してゴワゴワしている。炎症を起こしやすいので、保湿を中心としたケアが必須である。

ストレスとバリア機能

皮膚のバリア機能が低下する原因としては表皮にハウスダスト抗原やダニ抗原が付着して発症するアトピー性皮膚炎や接触皮膚炎などの物理的ストレスによる炎症や過密ストレスや仕事の際の精神的ストレスなどが挙げられる。青山ヒフ科クリニックを受診する混合肌の方はニキビ、毛穴の開き以外に、炎症を伴う脂漏性皮膚炎や酒さなどの方が多く、仕事をしてから悪化したと述べる方が多い。痤瘡や毛穴の開きなどの肌トラブルがストレスになる以外に、昨年からはマスクをするのがストレス、コロナに対するストレス、仕事を継続できるかどうかのストレスがあると述べている。なぜ精神的ストレスが混合肌の原因になるかを解説したい。皮膚にハウスダストや接触皮膚炎を起こす物質が付着した場合それを排除すべき脅威とみなして炎症反応をおこして、サイトカイン、活性酸素、カリクレインなどの蛋白分解酵素を産生して、一刻も早くアレルゲン、あるいはアレルゲンが結合した表皮角化細胞を剥離反応で体外に排出しようとする反応は全く理にかなった反応である。その場合一過性に皮膚のバリア機能が低下することも、アレルゲンを体外に排出するための炎症反応の結果と考えれば非常に納得がいく。それではなぜ過密ストレスや仕事や試験勉強などで皮膚のバリア機能が低下するのであろうか? それは人が過密ストレスや仕事に対しても物理的ストレスに対する場合と同様に、“炎症を起こして排除”しようとするからである2)。 炎症は発熱、発赤、腫脹、疼痛を起こし、生体にストレスという危機があることを知らせる役目を持っていると考えられている。残念ながら、精神的ストレスは炎症を起こしても排除できないのである。その結果炎症が長引き、赤ら顔、毛穴の開き、皮膚の老化の促進が引き起こされる。仕事がストレスであれば、仕事に生きがいを感じたりすればいいのであるが、残念ながらすべての方がそうはできないのである。だからこそストレスを減らすスキンケアや生活の工夫が必要となるのである。

HPA軸と混合肌

精神的ストレスを感知した脳は、物理的ストレスに対してと同様に視床下部-脳下垂体-副腎よりなるホルモンを分泌する臓器からなる軸であるHPA軸を活性化してこれに対応しようとする。ストレスに接すると視床下部より副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(corticotropin-releasing hormone, CRH)が放出され、脳下垂体に作用する。脳下垂体は副腎皮質刺激ホルモン(adrenocorticotropic hormone, ACTH)を分泌して副腎皮質に作用する(下図)。

CRHは下垂体からのACTHの分泌を活性化する。ACTHは副腎皮質からのグルココルチコイドの分泌を促す。近年、皮膚にもHPA軸 が存在しACTH、αMSH、グルココルチコイド、βendorphin とその受容体は皮膚の表皮角化細胞などで産生されることが明らかとなった3)。 これは皮膚が紫外線や物理的ストレスにさらされることが多いために備わった機能であろう。表皮角化細胞 メラノサイト 線維芽細胞 免疫細胞 皮脂腺細胞などの細胞はストレスがあるとCRHを分泌する3)。CRHはケラチノサイトに作用してNF-kBを活性化して、IL8やTNFαなどのpro-inflammatory cytokineの産生を誘導して炎症を起こしやくする。CRHは真皮の肥満細胞に作用して脱顆粒を起こし、ヒスタミン、トリプターゼ 、vascular endothelial growth factor(VEGF)、TNFαやサブスタンスPなどを放出させて、血管透過性を亢進させて、炎症を起こしやすい状態にする4)。CRH5)、サブスタンスP6)、トリプターゼ7)は皮脂腺細胞の皮脂分泌を促進する。一方グルココルチコイドの作用は炎症や免疫の抑制であり、視床下部からのCRHの放出を抑制する。そして表皮角化細胞の増殖や分化を抑制して皮膚のタイトジャンクションや角層のバリア機能を低下させると同時に皮脂分泌を増加させる。そして精神的ストレスは交感神経よりサブスタンスPなどのニューロペプチドを分泌する。サブスタンスPにより増加したカリクレインは角層の剥離を促進して、タイトジャンクションや角層のバリア機能を低下させる。この反応は物理的ストレスに対しては合理的であるが、精神的ストレスに対しては全く意味や効果がなく、慢性的に継続して痤瘡、脂漏性皮膚炎、敏感肌などを惹起してしまうのである。HPA軸が活性化した状態では心拍数が増加して血圧や血糖値が増加する。これは脳や骨格筋により多くのエネルギーを与え生存の機会を増加させるためである。車でいうとアイドリング状態からややアクセルを踏み込んだ状態であり燃料消費も増加してしまう。ヒトではアドレナリンを産生する副腎髄質の疲弊や、労働意欲の低下、疲労感を引き起こす。このようにストレスによって皮膚は炎症を起こし、バリア機能が低下して、皮脂分泌が増加する。これが精神的ストレスによって混合肌が生じる機序であり慢性に経過すると前述した痤瘡、脂漏性皮膚炎を併発するようになる。ストレスによるホルモンの流れなどはすでに ストレスによるホルモンの乱れと皮膚症状について と題して報告しているのでそちらを参照していただきたい8)

治療

ビタミンABCとグルタチオン

皮膚の代謝低下がバリア機能を低下させ、炎症やグルココルチコイドが皮脂分泌を増加させ混合肌が出現する。したがって皮膚に対しては炎症を抑制しながら、代謝を上げつつ、皮脂分泌を抑制することが必要である。以前筆者は肌のバリア機能の低下と毛穴の開きや、たるみ詰まりには正の相関関係があることを報告している9)。ビタミンABCやグルタチオンを外用したり、イオン導入をすることにより代謝を上げて、AMPKを活性化して皮脂分泌の要となるacetyl-CoA carboxylase (ACC)を抑制すると、皮膚のバリア機能が増加して毛穴が縮小することを報告した。AMPKが活性化することにより、表皮細胞の増殖が盛んになり、水分を体内に保持することにより命を維持に必要なタイトジャンクションや角層のバリア機能は増加するが、命の維持に関係のない皮脂分泌は抑制されるからである。ビタミンABCやグルタチオンの外用やイオン導入は混合肌の修正だけでなく、透明感のある皮膚も実現する10) 。全身的にはビタミンCやビタミンB群やグルタチオンなどの抗炎症作用を持ち、皮膚のバリア機能を持つサプリメントの摂取や規則正しい生活、十分な睡眠時間や運動や瞑想なども大切である。

上の方はビタミンABCとグルタチオンの電子穿孔法による導入とイオン導入の両方を行う前(左)と直後(右)の状態である。まつ毛周囲の赤味が低下して、目の下の血管性の赤味を帯びたクマも消退している。顔に存在するシミは薄くなっていないが顔全体の赤みも低下している。機序を調べてみると、ビタミンCが血管内皮細胞の移動や変形に必要な細胞骨格であるαtubulinに低分子 G蛋白Rap1のグアニンヌクレオチド交換因子であるEpac1を結合させて血管内皮細胞を大きくして、血管を拡張して、VE-cadherinよりなる血管内皮細胞同士の接着を強固にして、血管透過性を低下させる可能性が浮上した。なおこの反応には一酸化窒素(NO)が必須でありcGMPを介してcAMPが増加する11)。ビタミンCは血管内皮細胞を増大させて血管を拡張すると同時に、内皮細胞同士の接着を強固にして、血管透過性を下げると同時に内皮細胞同士の隙間を少なくして、皮膚の外から血管内を流れる赤い色の赤血球が見えないようにして、明度指数を増加して、赤み指数を低下させるのではと筆者は考えている。

上はビタミンCを作用させていない平常状態の血管である。内皮細胞同士の結合が弱く、細胞同士の接着面の隙間から血管内を流れる赤血球が透けて見えるので皮膚は赤くなる。

上はビタミンCなどを作用させた血管である。内皮細胞は増大して血管は拡張して血流は増加するが、細胞同士の接着面の隙間が低下して、赤血球が外から透けて見えなくなるので皮膚は瞬時に明度指数が増加して、赤み指数が低下する。透過性低下により炎症抑制作用が出現する。

カフェインおよびトラネキサム酸

ビタミンABCやグルタチオンが顔の赤み特に目の周囲の赤みを低下させた。カフェインは以前から目の下のむくみやクマに効果があることが報告され、目薬などに配合されている。そこでカフェインの効果を調べると、カフェインは細胞内のカルシウムイオンの上昇を引き起こし一酸化窒素合成酵素(NOS)を活性化し一酸化窒素(NO)の産生を増加してcGMP、cAMPの上昇を引き起こし、mitochondrial biogenesisを引き起こすことや12)、皮膚のバリア機能を増加させ13)、脂肪酸合成や皮脂合成の要となるacetyl-CoA carboxylase(ACC)を抑制することも報告されている14)

そこでカフェインローションを作成して28日間外用したところ上の図に示すように顔全体が白くなり、まつ毛周囲の赤みやクマも低下した(左治療前、右治療後)。

上の方にはカフェインのイオン導入を行った。施行前(左)に比べ施行後(右)には色が白くなり、鼻や頬の毛穴が縮小した。これらの結果を踏まえてトラネキサム酸、カフェイン、生コーヒーエキス、シトルリン(体内でアルギニンに変換)からなる美容液を作成した。トラネキサム酸は皮膚のバリア機能を上げて酒さに効果を示すこと15)内服で皮膚の肥満細胞を低下させてアンチエイジング作用を発揮することが報告されている16)。生コーヒーエキスはクロロゲン酸などのポリフェノールやビタミンB3を含有する。NOSの基質であるアルギニンは外用では刺激を生じないがイオン導入すると刺激を生じたので体内でアルギニンに変換するシトルリンを使用した。NOはNOSによりアルギニンを基質として産生されるので、アルギニンが増加することでNOの産生が増加してより強力な血管拡張作用、mitochondrial biogenesisが生じることを期待したためである。この美容液を混合肌である脂漏性皮膚炎の方に外用した。下の方はたった7日で脂漏性皮膚炎の方の赤みが低下し、毛穴が縮小した。眼の下の血管拡張性によるクマも軽快している(左治療前、右治療後)。

 

ビタミンABCとグルタチオンだけでなく、トラネキサム酸やカフェインも皮膚の代謝を上げてバリア機能を上げ、毛穴を縮小する作用がある。そこでこれらの成分をすべて一緒に皮膚にイオン導入してみた。下の混合肌の方にビタミンABCとグルタチオンだけでなく、トラネキサム酸、カフェインをイオン導入した。たった1回の導入で色が白くなり、毛穴が著明に縮小している。目の下のクマも薄くなっている。

上の方はビタミンABCやグルタチオンの導入を行った後に明度が増加した(左)。さらにカフェイン、トラネキサム酸やシトルリンや生コーヒーエキスの導入を行い、さらに明度が増加して、赤味が低下して、毛穴が縮小した(右)。明らかな相加効果が観察された。骨格筋の収縮により法令線も浅くなっている。

 

一酸化窒素とmitochondrial biogenesis

ビタミンABC、グルタチオンだけでなくカフェインを一緒に外用したり、イオン導入することにより非常に強力な代謝促進作用と皮脂分泌抑制作用が観察された。これらの成分に共通することは上の図に示すように情報伝達物質としてのNOの産生を増加させて、mitochondrial biogenesisを起こすことである。NOを介してmitochondrial biogenesisを起こす利点はNOにより直ちに血管が弛緩拡張して血流が増加することと、血管透過性低下により血管周囲の慢性炎症が低下することである。一酸化窒素やAMPKを介してミトコンドリアを活性化する成分を配合した化粧品はこれからのアンチエイジングやバリア機能増加を目的とした化粧品の主流になる可能性が大であると筆者は考える。ミトコンドリアの活性化で代謝が上がり、活性酸素を消去するNADPHの産生が上がり抗酸化能も増強する、そしてAMPKは脂肪酸合成や皮脂合成の要となるacetyl-CoA carboxylaseを抑制して皮脂分泌も抑制するからである。カフェインは転写因子であるNrf2の活性化を引き起こす17)。Nrf2はSODやcatalase などの酵素のみならずグルタチオンやNADPHの産生を増強する。水相における活性酸素の消去はビタミンC、グルタチオン、NADPHがチームを組んで行われる。酸化したビタミンCをグルタチオンが還元し、その結果生じた酸化グルタチオンをNADPHが還元する。カフェインは体内で合成できないビタミンC以外の2つの物質の合成を促進して抗酸化能を強化する。なおNOが血管拡張作用、情報伝達物質としての作用を持つということを発見した研究は1998年のノーベル症を受賞している。ビタミンCやグルタチオン同様にカフェインもクマを治す可能性があるということで、カフェインの皮膚に対する作用を追及したが、これらの成分がNOという共通項でつながっていたことは筆者にとって驚きであった。またカフェイン、生コーヒーエキス(ビタミンB3、クロロゲン酸などのポリフェノールなど)、シトルリン(アルギニンに変換)という成分は一酸化窒素合成酵素の活性を上げるか、基質を増やしてNO産生を上げるという目的でピックアップした。青山ヒフ科クリニックではこれらの成分を毛穴引き締め美白エッセンスとして使用しているが、これらの成分が代謝を上げるハイパーエナジードリンクと全く同じ成分であったことも筆者にとって驚異であった。青山ヒフ科クリニックでは、ビタミンABCやグルタチオンだけでなく、トラネキサム酸やカフェインを併用した外用やイオン導入を行い皮膚バリア機能の低下、赤ら顔、毛穴の縮小、混合肌で悩んでいる患者さんに効果を発揮している。

 

引用文献

       1.久保良治., 皮膚タイトジャンクションバリア構造の詳細な理解. 日皮会誌 124:305-314 (2014)

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  2. Chen Y et al., Brain-skin connection : stress, inflammation and skin aging. Inflammation and Allergy-Drug Targets 13:177-190(2014)
  3. Theoharides TC et al., Corticotropin-releasing hormone induces skin mast cell degradiation and increased vascular permeability, a possible explanation for its proinflammatory effects. Endocrinology 139:403-413 (1998)
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  7. 亀山孝一郎., ストレスによるホルモンの乱れと皮膚症状. Cosmetic Stage 13:59-64 (2018)
  8. 亀山孝一郎., 肌のバリア機能の低下と毛穴の開き“開き、たるみ、詰まり”との相関. Cosmic Stage 14:5-9 (2019)
  9. 亀山孝一郎., 透明感のある肌とその実現について. Cosmic Stage 14:1-7 (2020)
  10. Intracellular ascorbate tighten the endothelial permeability barrier thrpough Epac1 and the tubulin cytoskelton. Am J Cell Physiol 311:c652-C662 (2016)
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